与基线测量相比，在该患者的细胞中丰富的白细胞介素-6（IL-6）在ICB治疗后在肿瘤内也检测到更高的水平。 相应地， 我们将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。 CAR是利用基因工程技术将能够与肿瘤表面抗原结合的受体部分与胞内的信号转导部分相结合而形成的嵌合型抗原受体。 在热门靶点方面，与2021年一样，CD19、BCMA、CD22、CD20、CD123仍然是血液肿瘤领域最常见的靶标；在实体瘤方面，肿瘤相关抗原 、HER2、间皮素 、GPC2/3、EGFR是最常见的靶向蛋白。 该研究团队是最早报道了GPC3是CAR-T治疗的理想靶点，且率先开展CAR-T治疗肝细胞癌的临床试验。
同时对于治疗过程中出现全血细胞减少的病人，必要的抗生素治疗可以有效阻止感染的发生。 对于CAR-T治疗后长期随访的病人，B细胞及免疫球蛋白数量的减少也非常常见，建议每月一次的免疫球蛋白检测及丙球的输注，可以有效避免因低球蛋白血症导致的凶险感染。 总体而言， 人淋巴组织中CD5 DC的增加与效应T细胞质量的标志物以及患者总生存期一致。 因此，利用DC上的CD5可能是提高针对多种肿瘤的免疫疗法疗效的有希望的途径。 细胞免疫疗法 BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。
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此外，PD-1及其配体分别在TILs和肿瘤细胞上高表达，这表明与阻断CTLA-4相比，阻断该途径免疫毒副作用可能更轻。 细胞作为治疗性制剂的变革潜力在20世纪中叶的时候被科学家们首次认识到，当时研究人员发现，当出现创伤、手术和一些医学状况时，输注红细胞会明显改善患者的治疗和预后，随后血小板的输注和骨髓移植也显著提高了血液系统疾病患者的存活率。 近代，随着免疫学、分子生物学和病毒学研究领域的进展，以及细胞制造和基因工程技术的进步，研究人员对免疫细胞疗法的开发产生了极大的兴趣，其中T细胞疗法被认为是该类疗法中最先进的。 作用效力取决于异体细胞有限的排斥反应，因为受体没有免疫活性，而移植物抗宿主疾病（GVHD）的缺失或许是由于CTL产品中并没有原始T细胞的有限活性所致。 INKT细胞即invariant natural killer T cell，它是NKT细胞的一个亚型。 NKT细胞即自然杀伤T细胞，是一种不需要事先致敏即可杀伤被感染或癌变细胞的T细胞，所以被称为“自然杀伤”。
这3款疗法的标签中都被FDA加上了黑框警告，包括细胞因子释放综合征和神经毒性，此外不良反应还有过敏反应、严重感染、延长的血细胞减少、丙球蛋白减少、继发性恶性肿瘤，以及影响驾驶和操作机器。 细胞免疫疗法经历了较长的发展历程，早在1982年，美国医生Grimm等在外周血单核细胞中，加入IL-2体外培养，诱导出LAK(淋巴因子激活杀伤细胞)，可以杀伤对CTL(细胞毒性T淋巴细胞)、NK(自然杀伤细胞)不敏感的癌细胞。 此后，TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)、CIK(细胞因子诱导杀伤细胞)、CAR-T(抗原嵌合受体T细胞)被陆续发现。 当前科研的一个主要焦点是寻找使得肿瘤在免疫学意义上 “变热” 的方法，或使得免疫系统更容易在癌症上发起攻击的方法。
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此外，免疫检测点抑制剂疗法与显著的副作用相关，使其获益风险率向不利倾斜。 这些局限性正促使研究者们开发预测和预后的方法，用于筛选能从ICB疗法获益的患者群体，以及增强疗效、克服耐药和毒副作用的治疗策略。 研究者们在阐明irAEs与应答之间的关联时受到诸多因素的干扰。 首先，目前尚不清楚用于治疗irAEs的皮质类固醇会否对抗肿瘤反应产生不利影响（Das and Johnson., 2019）。
- 不过，在2022年8月原CSO（首席科学官）Hal Barron博士离职，医药科学与技术高级副总裁Tony Wood接任以来，GSK在细胞治疗领域的研发管线做出重大调整。
- 该综合征的临床表现包括：高烧，发冷，恶心，疲劳，肌肉疼痛，毛细血管渗漏，全身水肿，潮红，低血压，少尿，心动过速，心功能不全，呼吸困难，呼吸衰竭，肝功能衰竭，肾功能损害等。
- 通过在基线或治疗早期测量血液中11种细胞因子的水平（CYTOX评分）可更全面的评估细胞因子失调，其已被证明可以预测单独使用抗PD1治疗或联合使用抗CTLA-4治疗的患者的irAEs （Lim et al., 2019）。
- CAR-T作为一种免疫细胞治疗方案，在全球范围内吸引了包括学者、医生、患者、投资人的大量关注。
- 缺乏RAG和STATI基因的小鼠，固有免疫和适应性免疫功能缺陷，更易患肠上皮肿瘤和乳腺肿瘤。
- 最初的临床前研究表明，用抗体阻断CTLA-4可以产生增强和持久的抗肿瘤免疫反应以及具有免疫原性的肿瘤的消退（Leach et al., 1996; van Elsas et al., 1999）。
- 更好地理解这些因素的潜在机制，以及发现和全面验证可采取的方法，是开发和成功应用这些新兴策略的先决条件。
目前，在没有任何实际数据指导的情况下，肿瘤学家需在进行检查点抑制剂治疗时权衡该疗法的效益与发生irAEs风险之间的利弊。 研究者们作出了大量努力来发掘irAEs的发展及严重程度相关的潜在生物标志物，从而指导这些药物或这些药物组合的合理使用，以及为高危患者制定监测策略，以便早期发现和干预。 支持这一观点的是，CTLA-4的单倍剂量不足，以及CTLA-4和PD-1/PD-L1的多态性与一些自身免疫性疾病相关（Lo et al., 2016）。 此外，个体的irAEs所导致的自身免疫疾病的偶尔发生表明，在某些情况下，个体的irAEs代表临床上无症状的自身免疫疾病或被正常免疫抑制机制控制的自身免疫疾病。 然而，在临床前模型中，ICB治疗没有导致严重性的自身免疫性病理（Leach et al., 1996; Rowshanravan et al., 2018）。
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细胞免疫疗法，或者说免疫细胞疗法，其基本过程为采集人体免疫细胞，体外激活以增强靶向杀伤能力，扩增后回输人体，通过调动人体免疫系统杀伤血液和组织中的癌细胞、病原体和突变细胞等(图表2)。 此外，丹娜—法伯的研究人员还发现：以CDK4/6抑制剂为代表的药物（其作用原理是通过阻碍癌细胞分裂而破坏癌细胞）也能在细胞的表面发起免疫攻击。 丹娜—法伯 Geoffrey Shapiro博士带领的科学小组于近期发现：以PARP抑制剂为代表的靶向药物（targeted drugs）也能激发对癌症的免疫系统反应。
这意味着能够从一个供体准备出多种剂量的”现货型”或”即用型”CARNK细胞，用于治疗多种病人，大大缩短了疗程。 而“即用型”CAR-NK疗法与个体化定制CAR-T细胞治疗相比，价格可能更低，让更多的患者能得到先进的细胞治疗技术长期生存乃至治愈。 细胞免疫疗法 采用自体NK细胞或异体NK细胞无严重副作用，且无需对患者进行免疫匹配，临床应用较为方便。
细胞免疫疗法: 细胞免疫
此外，公众只注意到CTL019治愈了艾米丽，却忽视了治疗过程中的不良反应。 艾米丽在接受CTL019注射后，迅速发烧，血压骤降，重度昏迷，在重症监护室使用呼吸机两周，最终通过使用IL-6抑制剂托珠单抗获得了好转。 2010年，5岁的艾米莉被诊断患有急性淋巴细胞白血病，随后经历了三轮化疗和两次复发。 2012年4月，艾米莉加入了诺华关于CTL019(即后来的Kymriah)的临床I期试验，成为第一位接受CAR-T疗法的儿童患者。
因此，越早免疫细胞治疗越好，肿瘤早期，或是辅助放化疗，都可提升自身免疫机能，来对抗癌症，也能有效预防癌细胞的扩散、复发与转移。 这也是，Georg Schett 教授团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗的第二种自身免疫疾病。 此前，他们曾使用抗CD19 CAR-T细胞疗法成功治疗了多名系统性红斑狼疮患者。 的男性患者，在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者从自身免疫疾病中完全康复了，而且无需使用免疫抑制药物。
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穆克吉医生认为未来的治疗手段将会出现很大的变革，他说“纵观医疗药物的历史， 我们对于疾病和药物治疗的观念还停留在一个非常简单的模型上。 事实上这个模型简单到可以用六个英语单词概括：Have disease（生病），Take pill（吃药），Kill something（杀死一些东西）。 这个简单的模型占据主导地位，原因显然是由抗生素革命带来的他称之为钥匙和锁的模式。 穆克吉说“如果把你体内所有可能的化学反应都列举出来，组成一个大集合，大部分人都会觉得至少得上百万种反应。
通过提高临床预见性，识别不良反应的高危因素，可以降低不良反应发生的概率。 例如：通过在CAR-T细胞回输病人体内前在预化疗中加入降低肿瘤负荷的化疗方案，以降低病人体内肿瘤负荷，达到减轻治疗不良反应。 树突状细胞是免疫系统的关键部分，对抗肿瘤免疫至关重要，因为它们有助于诱导T细胞对肿瘤抗原的反应。 CD5是一种表达在一些免疫细胞上的糖蛋白，包括树突状细胞的一个亚群，但其功能尚未得到很好的理解。 据悉，这是CAR-T细胞与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗后报告的首个完全缓解病例。
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本综述探讨了检查点抑制剂主要的两类耐药机制：（1）宿主（患者）-内在因素，包括肿瘤特异性和全身性因素；（2）宿主（患者）-外在因素，包括环境因素（又名暴露组）。 调控性检查点信号通路在外周组织中也很活跃，它们作用于各种免疫细胞类型，以防止炎症引起的自身免疫和组织损伤。 程序性细胞死亡蛋白1（PD-1；又名CD279）在活化的T细胞及其它细胞上表达，包括但不限于B细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞（Hsu et al., 2018; Nam et al., 2019）。 在肿瘤微环境中，PD-L1及在较小程度上的PD-L2由肿瘤细胞表达，但它们的表达模式具有异质性，并在不同的肿瘤类型之间也有所不同（Yearley et al., 2017）。 肿瘤细胞PD-L1和PD-L2与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上的PD-1相互作用被认为是肿瘤发生免疫逃逸的主要机制，因此是非常具有吸引力的治疗靶标。
② 第二代CAR-T在第一代CAR基础上引入了一个共刺激分子，体外杀伤能力更强，同时部分具有分化的能力，其中以靶向CD19的CAR极为瞩目，它在成人及儿童的急性淋巴细胞白血病中有显著的疗效，并于2017年FDA批准其上市用于临床治疗。 综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。 MRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。 面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。
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通过从患者身上获取T细胞，为T细胞转配（比如通过病毒转染）新的TCR，使其能够识别肿瘤特异性抗原，再将改造的T细胞在体外培养扩增，输入到患者体内使其能够靶定癌细胞并进行清除。 TCR技术的主要目的就是通过基因修改的方式增强T细胞识别肿瘤的能力。 细胞免疫疗法 2022年1月27日，Immunocore生物技术公司的TCR创新疗法Kimmtrak（tebentafusp-tebn）已由美国FDA获批上市，成为全球首款上市的TCR疗法。 作为一款双特异性蛋白，Kimmtrak包含一个高亲和性和可溶性的TCR端和一个抗CD3的免疫效应结构域，能够特异性的靶向gp100（一种在黑色素细胞瘤中表达的抗原），Kimmtrak可用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。
此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。 2022年8月31日，国际顶级期刊《Nature》发表了一项来自我国团队的重磅科研成果，该研究首次报道了全新一代非病毒定点整合CAR-T技术的开发及其治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验效果。 目前全球获批上市的所有CAR-T产品目前全球获批上市的所有CAR-T产品自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。 肿瘤的晚期治疗由上个世纪的化疗，到后来的靶向治疗，再到目前日益红火的免疫治疗。
细胞免疫疗法: 免疫治疗分类
对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。 免疫疗法作为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段，主要通过增强患者自身的免疫系统识别杀伤癌细胞的能力，或给予患者外来的免疫力量帮助其杀伤癌细胞，以达到“带瘤生存”的目的。 图片来源：诺华官网其次，虽然在血液瘤领域建树颇丰，但由于CAR-T很难浸润到硕大而致密的实体瘤内部，其靶向杀伤功能往往被肿瘤微环境所抑制，因此CAR-T疗法在实体瘤（肝癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、 细胞免疫疗法 直肠癌、肾癌等）上还需要重大突破。
细胞免疫疗法: 肿瘤治疗的第三次革命——免疫疗法，你真的了解吗？
这些结果表明利用这种非病毒的方法来生产 CAR-T 细胞是可行的。 不过虽然免疫治疗起效较慢，但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分响应的患者，则会长期受益，一小部分患者甚至会长期存活，甚至被治愈。 例如，使用CTLA4 抑制剂的黑色素瘤患者，一旦活过3年，80% 都能活过10 年，甚至临床治愈！