当前，ClinicalTrials.gov上总共注册了117个使用CIK细胞治疗癌症的临床试验。 癌症的过继细胞治疗依赖于识别和产生具有高识别肿瘤活性的抗肿瘤免疫细胞。 细胞免疫疗法治疗癌症 这种疗法的优势在于能在体外培养和激活大量效应细胞，然后选择特定的抗肿瘤功能。 用通俗的话说，过继细胞疗法就是指从病人体内分离出具有活性的免疫细胞，在体外进行改造（或不改造）和扩增后再回输到病人体内，从而达到治疗疾病的目的。 过继细胞疗法主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK、TCR-T和CAR-T等。
- TMB，肿瘤突变负荷；Tregs ，调节性T细胞；MDSCs，髓源性抑制细胞；CAFs, 肿瘤相关成纤维细胞；EVs ，细胞外囊泡；HLA，人类白细胞抗原；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；UV，紫外线。
- CAR-T细胞治疗已在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，为免疫细胞治疗提供了新的解决方案，展示了巨大的发展潜力和应用前景。
- 这种方法通过从患者身上获取T细胞，激活和扩增这部分抗肿瘤T细胞的同时，还可以为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够试别特定的癌症抗原。
- NK细胞前体经历不同的发育阶段，并逐渐表达表面受体，我们也是主要通过这些受体来定义NK细胞亚群，如NK1.1和CD56。
- Kurr公司为iNKT细胞装配的CAR结构，一方面可以分泌 IL-15 提高iNKT的激活能力、持久性和抗肿瘤活性，另一方面可以下调 MCH I 类和 II 类以减少细胞在患者体内的同种异体反应，提高其耐受性和持久性。
- ICB相关的结肠炎和心肌炎患者机体表现出极强的巨噬细胞浸润情况（Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）; 在ICB诱导的糖尿病中，巨噬细胞也发挥重要作用（Hu et al., 2020）。
同样，若干年下来，PD-1也会经历从极高的期盼到现实的回归这一过程。 如果是共存免疫，就需要在开始治疗之前想清楚：怎么做能够最大限度地利用这个免疫，保护这个免疫。 如果连免疫都没有就不存在所谓的“解除”免疫抑制，更不存在“激活”免疫应答。 直接观察是否存在共存免疫远比其他间接指标，比如肿瘤突变负荷（TMB）或者微卫星不稳定性（MSI）来的准确。
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这张图片形象的展示了CAR-T疗法的工作原理：细胞工程技术对杀手T细胞进行基因编辑，在T细胞表面产生名为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质。 这张图就是CAR，它在T细胞膜上插着，细胞外的灰橘色小导弹一样的装置就是肿瘤抗原识别区，细胞内部的蓝色香肠是刺激信号区域。 当装了“GPS”导航的小导弹找到癌细胞表面的抗原并与之结合时，刺激区接受到信号之后启动杀敌模式，精准清除癌细胞。 最近的临床研究重新引起了人们对先天免疫细胞的兴趣，认为它们是癌症免疫治疗策略的有力候选者，具有潜在的更安全的治疗效果。 例如，自然杀伤细胞、细胞因子诱导杀伤细胞和自然杀伤T细胞是癌症免疫监测中关键的先天或先天样效应细胞，它们在先天免疫和适应性免疫之间发挥作用，对癌症免疫反应具有更大的影响。 错配修复（mismatch repair，MMR）指的是由纠正DNA复制期间所产生DNA错配的酶组成，预防分裂细胞中的突变成为永久性突变，这一过程涉及4个关键基因MLH1、MSH2、MLH6和PMS2。
2、作者进一步揭示了这种反应背后的机制，证明了中性粒细胞介导的炎症产生消除肿瘤免疫反应的能力，并确定了治疗干预的多个有前途的靶点。 CAR-T细胞治疗过程中全血细胞减少非常常见，对于本身存在感染的患者，治疗过程中，极有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暂时不宜回输CAR-T细胞，应该待感染有效控制后再用。 细胞免疫疗法治疗癌症 同时对于治疗过程中出现全血细胞减少的病人，必要的抗生素治疗可以有效阻止感染的发生。
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同时，我们检查了黑色素瘤患者的活检，发现CD5 细胞免疫疗法治疗癌症 + hi Tcell频率与CD5 DC密度一致。 同样， 细胞免疫疗法治疗癌症 T细胞中CD5表达的缺失对CD5 DC介导的T细胞启动，抗肿瘤免疫和对ICB的反应产生负面影响。 天然的iNKT细胞已经被证明在治疗实体瘤方面有很好的效果，iNKT还可以进一步进行工程化改造。 由美国生物医疗公司MiNK Therapeutics研发的iNKT疗法 AGENT-797目前已处于临床一期，预计在2022年初将取得临床和预临床的相关数据。
在DNA和RNA水平上抗原呈递中断或新生抗原耗竭的肿瘤亚克隆会遭受正向选择。 细胞免疫疗法治疗癌症 值得注意的是，肺腺癌中不同肿瘤区域的克隆多样性与CD8+T细胞在这些区域内的浸润呈负相关 （Rosenthal et al., 2019）。 在黑色素瘤等其它癌症类型中也观察到了这一点 （Mitra et al., 2020; Reuben et al., 2017）。
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由于LTB4和C5a可以诱导中性粒细胞产生ROS，并且ROS是中性粒细胞介导的细胞毒性的有效效应物，因此作者研究了ROS在肿瘤清除中的作用。 中性粒细胞活化疗法诱导中性粒细胞依赖性氧化损伤，如肿瘤内核酸（图6A和6B）和内源性谷胱甘肽（图6C）的氧化。 这种氧化依赖于TNF信号、补体和LTB4（图6D、6E），表明C5a活化的中性粒细胞产生LTB4驱动ROS的产生，从而导致肿瘤的氧化损伤。 补体激活的作用通过补体成分C5介导，因为C5耗竭的小鼠未能清除肿瘤（图4H）。
作为一款双特异性蛋白，Kimmtrak包含一个高亲和性和可溶性的TCR端和一个抗CD3的免疫效应结构域，能够特异性的靶向gp100（一种在黑色素细胞瘤中表达的抗原），Kimmtrak可用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。 治疗前肿瘤样本中免疫标记物的表达水平已被证实是潜在的预测ICB应答的biomarker。 在转移性黑色素瘤患者中，基线时肿瘤内高密度的CD8+T细胞被证实能预测对抗PD-1疗法的有效应答（Tumeh et al., 2014）。
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当癌细胞在人体内生长入侵时，自身的免疫系统能够识别和消除那些已经癌变的细胞。 比如免疫系统中最强大的细胞毒性T淋巴细胞 （Cytotoxic T lymphocyte，Tc或CTL），也被称为杀伤性T淋巴细胞，通过与癌细胞表面抗原标记物的结合来特异性的识别并消除癌细胞。 除了特异性识别外，其他免疫细胞如自然杀伤细胞（NK，Natural killer cell）和巨噬细胞（Macrophage）也可以非特异性的杀伤或吞噬癌细胞。
吞噬性髓样细胞中适应性免疫应答特征评分与促肿瘤炎症基因特征谱评分比偏低是尿路上皮癌对PD-L1抑制剂耐药的另一个因素（Wang et al.，2021）。 骨转移的前列腺癌对ICB的耐药至少在某种程度上归因于在破骨细胞诱导的骨吸收后TGF-β的释放，这减少了肿瘤内辅助型T细胞1（Th1）的数量（Jiao et al., 2019）。 此外，大脑转移瘤中磷酸化的STAT3+反应性星形胶质细胞能降低CD8+T细胞活性并增加CD74+小胶质细胞/巨噬细胞的丰度，从而促进肿瘤免疫逃逸，其在对ICB耐药中也发挥潜在作用（Priego 细胞免疫疗法治疗癌症 et al.，2018）。 除了以上这些被研究的热点分子外，在过去的十年，一些新的免疫检查点分子也已进入研究视野（图1），其作用机制及作为治疗靶标的潜力在一定程度上得到了验证。 尽管早前BMS和Nektar偏向性IL-2药物NKTR-214的临床接连失败为IL2药物的开发蒙上了一次阴影，但IL-2靶点依然再度引起大家关注，相关开发如火如荼。
细胞免疫疗法治疗癌症: 细胞免疫治疗，免疫细胞治疗是怎样的？
随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。 TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。 IrAEs包括70多种不同的病理，影响几乎所有器官系统，包括神经系统、泌尿生殖系统、胃肠系统、肺系统、心血管系统及皮肤系统（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 尽管患者的病理严重程度不一致，但免疫相关的不良反应可能很严重，甚至在某些情况下是致命的（Wang et al., 2018a）。 IrAEs非常常见，在超过90%的患者中会出现低级别的不良反应，产生严重不良反应（3-5级）的患者比例在20%-60%之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 IrAEs 影响的系统范围、严重程度、发生的时间在不同药物之间都会发生变化，尤其是在抗CTLA-4药物和抗PD-1/PD-L1药物及其组合之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。
- 这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。
- 从概念上讲，iPSC-NK可以提供一个均一分化的NK细胞群体，同时可以扩展到临床使用级规模，作为一种“现货型”NK细胞，克服NK-92细胞系的局限性。
- 因此，肿瘤突变负荷（TMB）量化为肿瘤基因组编码区各种突变的总数，已被用作确定肿瘤抗原性和阐释对免疫检查点抑制剂的应答或耐受性的标准。
- 2022年6月，CDE官网显示，信达生物的PD-1/IL-2抗体融合蛋白获得临床试验默示许可，拟开发适应症为晚期肿瘤。
- 不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。
- 其实家属才是治疗过程中真正的主角，因为绝大部分的选择和决定权在家属手里（甚至不在患者手里）。
与单独使用tivantinib或厄洛替尼相比，联合方案的毒副反应可耐受，最常见的不良反应为痤疮样皮炎、食欲下降和口腔炎。 为了进一步提高EGFR TKI耐药NSCLC患者的生存获益，许多临床试验探索了EGFR TKI与化疗的结合。 体外EGFR TKI耐药NSCLC细胞模型显示，EGFR TKI联合化疗具有较好的疗效。 然而，EGFR TKI联合化疗对EGFR TKI耐药NSCLC的临床试验疗效存在争议。 然后，研究人员测试了不同的基于 CD70 的治疗策略对培养皿中耐药和尚未耐药的持久性细胞的疗效。 其他细胞研究证实，CD70 存在于 NSCLC 患者的治疗耐药细胞上，并且 CD70 的大量表达与较差的总体存活率相关。
细胞免疫疗法治疗癌症: 肿瘤免疫治疗分类
例如，使用GSK3b抑制剂增强Wnt信号通路可诱导定向血系分化，在这种条件下分化的NK细胞具有更明显的炎性细胞因子表型，而未激活Wnt的NK亚群，类似于原代胎儿NK细胞，细胞毒性增强的偏向。 这种改变分化方向的能力使得生产长时程驻留NK或器官特异性NK细胞成为可能。 在了解了 NK 细胞的激活方式之后，最初的 NK 细胞治疗是在造血干细胞移植 临床研究中率先开创的，其中 NK 细胞显示出能够发挥移植物抗白血病作用的能力。 研究表明， KIR 不匹配的异基因供体 NK 细胞能够有效的避免骨髓移植的 AML 患者复发，同时避免了移植物抗宿主病 。 Miller团队更进一步开创了在非移植环境中使用 NK 细胞的方法。 他们表明，在高剂量环磷酰胺和氟达拉滨的预处理后，输注来自 HLA 半相合异基因供体的 NK 细胞，结合皮下给与IL2，可成功扩增供体 NK 细胞，使 19 名预后不良的急性髓系白血病 患者中的 5 名完全缓解。
中性粒细胞活化疗法的治疗使中性粒细胞能够清除多种其他肿瘤类型（图2L-2N）。 中性粒细胞活化疗法诱导肿瘤浸润中性粒细胞表面表型的多种改变，主要是对TNF的反应（图1J）。 中性粒细胞表型的改变是短暂的，因为在治疗后的第一周内，肿瘤和血液中的中性粒细胞逐渐向模拟治疗小鼠中性粒细胞的表型转变（图1K）。 总之，这些数据表明中性粒细胞活化疗法诱导肿瘤浸润和循环中性粒细胞的急性活化，其表现出独特的表面表型，包括与抗肿瘤和促肿瘤功能相关的标记物。 CAR-T和CAR-NK在血液肿瘤中取得的进展，都同样在攻克实体瘤时遇到了困难，而在所有肿瘤中90%以上都是实体瘤，故此，针对巨噬细胞（macrophage）的CAR改造顺势而生。 巨噬细胞是一种吞噬细胞，具有非常强的吞噬能力，是由血液中游离的单核吞噬细胞进入各个组织后发育而成的。
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1997 年第一个抗CD20的嵌合抗体——利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）被美国FDA 批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。 1998 年第一个人源化抗Her2 单抗——曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）上市，用于治疗乳腺癌。 2006年第一个抗表皮生长因子的人源抗体——帕尼莫单抗（Panitumumab）被批准治疗结直肠癌。 对于医生和患者来说，需要快速判断患者出现的症状是否是免疫治疗的不良反应，以及不良反应的严重程度，提前掌握好处理不良反应的方法。 这是因为对于不同的个体，不同的药物，不同的肿瘤，产生的不良反应都会不同，甚至出现的时间都不一样。
但是没想到的是，十年后，也就是2013年，她的癌症复发了，已经到了晚期、且是转移性的，癌症已转移到胸骨、胸壁、心包附近以及肝脏，并且医生告诉她，她属于乳腺癌中比较难治愈的HER2阴性类型，预期寿命可能是2至3年。 令人惊讶的是，CD70 在 TKI 治疗后在耐药持续人群中迅速上调，这增加了 CD70 可以在患有 EGFR 突变疾病的 NSCLC 患者早期靶向治疗的可能性，而不是等待侵袭性、耐药性疾病完全出现。 新型CAR-T疗法GLPG5201 显示出良好的安全性，未观察到高于 2 级的细胞因子释放综合征 细胞免疫疗法治疗癌症 或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 。
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因而亟需进一步的基础和转化研究来解开这些未解之谜，包括其在体内稳态或主动免疫反应中的潜在作用，并为新的治疗策略寻求机会。 据了解大约90%的胰腺癌患者存在 KRAS 突变，而TCR-T免疫疗法，就是针对这一突变。 研究人员专门研发了靶向 KRAS G12D用于治疗此类情况。 除了特异性的CAR-T细胞疗法，日本还积极开展NK细胞，a・βT细胞，γ・ΔT细胞，树突细胞等非特异性的细胞免疫治疗，并取得了较好的临床效果，有些研究在国际上取得了突破性的进展。