免疫球蛋白A是一种抗感染免疫的主要抗体，能够防止病原体侵入人体。 赖在床上相互拥抱或一起看影片消磨时间，也可以提高体内有抗病能力的T细胞抗体的数量。 音乐不仅能够镇痛、减压，还能提高机体免疫力，其效果甚至比术前使用的药物更好。 喜欢听音乐的人，体内自然杀伤细胞数量更多，因此对抗细菌、感染甚至癌细胞的能力也更强。 Axatilimab（SNDX-6352）是Incyte和Syndax Pharmaceuticals公司开发的一款选择性CSF-1R抑制剂，用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）（3期）、特发性肺纤维化（3期）和胆管癌（2期）等。 CSF-1已被证明可以促进供体来源的单核细胞向巨噬细胞的生长和分化，进而促进成纤维细胞的激活和胶原蛋白的产生，导致在cGVHD患者中观察到的各种器官表现。
人体免疫系统中负责监督和杀伤肿瘤细胞的主要细胞亚群包括杀伤性 T 细胞和 NK 细胞, 当肿瘤细胞在人体内无序分化并不受控制地增殖, 而杀伤细胞活性减弱, 不能有效地清除肿瘤细胞,重大疾病就发生了。 美国哈佛医学院研究人员表示，越来越多的研究证实，生活方式对免疫系统有着不可忽视的影响，比如饮食习惯、健身习惯、心理状态等都会起到提升或削弱免疫力的作用。 因此，与其花大笔钱进行药物治疗或购买保养品，还不如试着从生活习惯入手，把自身免疫力提升到最佳状态。 7月9日，美国“每日医学”网站刊文推荐了12种能够提高免疫力的简便方法。 作为生物医药前沿平台型技术，细胞治疗技术一直以来被认为是下一代药物的发展方向。 近年来，随着细胞工程、基因工程、组织工程、合成生物学等技术的飞速发展和相互融合，细胞治疗技术有望改善人类目前尚无有效治疗手段或方法的疾病。
细胞免疫的治疗方法: 细胞治疗技术：下一代疾病治疗药物的方向
此外，多项研究证实抗生素对ICB的疗效有负面影响，可能是由于其降低了肠道微生物的多样性 （Derosa et al., 2018; Routy et al., 2018; Ve´tizou et al., 2015）。 可改变肠道微生物的因素可能间接影响全身免疫功能和抗肿瘤免疫反应。 高纤维饮食及锻炼与肠道微生物群多样性的增加及短链脂肪酸 （SCFAs） 的富集有关，两者都与患者接受ICB治疗后生存期改善相关 （Barton et al., 2018; McQuade et al., 2019, 2020）。 通过粪便微生物移植、抗生素和/或益生菌或饮食变化调节接受ICB疗法患者的肠道微生物的临床前试验正在进行 （McQuade et al., 2019, 2020）。 在淋巴组织中的T细胞活化的初始过程中，T细胞受体（TCRs）与树突细胞（DCs）上的抗原（与主要组织相容性复合体（MHC）相结合）发生相互作用，使初始T细胞接受提呈的抗原。
- 此外，肿瘤浸润的MDSCs在各癌症类型（包括结肠癌、卵巢癌和膀胱癌）中均表现出抑制性检查点的高表达，比如PD-L1（Lu et al., 2016）。
- 然而，由于对ICB的原发性或获得性耐药以及相关的毒副作用，从这些治疗中获得临床益处的患者数量仍然有限。
- 随着肿瘤的进化，肿瘤微环境逐渐变得更具免疫抑制性，先天性和适应性免疫系统的一些组分导致肿瘤免疫逃逸，不可避免地对检查点抑制剂产生耐药。
- 在APC上，CD40与CD40L的结合激活抗原呈递和共刺激信号，从而促进细胞毒性T细胞的激活和扩增。
- 此外，T细胞分化为功能性效应细胞需要OX40，而4-1BB导致启动早期分化水平降低。
- 一个主要的障碍是肿瘤的免疫抑制环境能阻止T细胞的浸润、激活和招募。
- CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
然而，与此同时，也有25-31%的CTCL病人在应用抗PD-1单抗治疗后发生进展。 因此，非常有必要揭示PD-1单抗导致CTCL进展的机制以提高针对PD-1的免疫检查点阻断治疗的有效性与安全性。 从技术方面来看，现在多数申报的干细胞治疗产品，尤其是国内申报的产品采用的是第一代技术，即没有修饰的干细胞产品。 未来，通过基因编辑技术改造的干细胞产品或将逐渐替代第一代产品。
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此外，没有观察到以前经历过的毒性的任何增加，例如使用伊匹单抗（ipilimumab），在给予联合治疗时是一个高度相关的发现。 细胞免疫的治疗方法 截至2020年上半年，ClinicalTrials.gov显示，CIK/DC-CIK细胞治疗的相关临床研究有108项。 其中非洲1项、东亚87项、欧洲5项、中东1项、北美5项、美国5项、东南亚4项。 涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌、急性白血病、B细胞淋巴瘤等实体瘤和血液瘤。
其它的研究则表明放射疗法（radiation therapy）可以强化检查点抑制剂释放的免疫反应。 细胞免疫的治疗方法 Pimicotinib是和誉医药开发的一款选择性CSF-1R抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、慢性移植物抗宿主病（2期）和实体瘤（1期）等。 Pimicotinib在治疗晚期腱鞘巨细胞瘤临床Ib期试验中初步ORR达到68.0%，展现出显著的抗肿瘤疗效，并具有良好的安全性。
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总之，CD27介导的共刺激可以增强不同的CAR-T细胞特征，如CAR-T细胞的持久性和细胞毒性。 临床上，CD27/CD28共刺激组合在神经母细胞瘤、AML和淋巴瘤患者中产生了令人印象深刻的反应。 细胞免疫的治疗方法 然而，在CAR-T细胞结构中，CD27和其他共刺激分子的组合也应仔细考虑，以避免终末分化和耗竭。 OX40和4-1BB在功能上有许多相似之处，但它们在调节CD4+和CD8+T细胞反应方面存在明显的活性差异。 OX40和4-1BB实际上在腺病毒感染时调节CD8+ T细胞克隆扩增方面具有相反的作用，OX40缺陷的CD8+T细胞显示CD8+T细胞扩增减少，而4-1BB缺陷的CD8+T细胞实际上表现出高反应性，导致CD8+T细胞数量增加。 此外，T细胞分化为功能性效应细胞需要OX40，而4-1BB导致启动早期分化水平降低。
已有研究表明，患者产生强力的全身性免疫反应是癌症免疫疗法成功的先决条件 （Chen and Mellman., 2017; Spitzer et al., 2017）。 通过预测患者呈现各种新生抗原的能力，计算机建模已被用于描述整体的肿瘤免疫“适应性”（quksza et al., 2017）。 例如，HLA位点的纯合性导致抗原呈递的多样性降低，其与接受ICB治疗的癌症患者较低的生存率相关 （Chowell et al., 2018）。 肿瘤微环境的代谢状态是另一个通过多种机制影响肿瘤免疫原性的因素。
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长时间透析治疗使患者营养水平下降、免疫功能降低，故感染成为腹膜透析患者常见的并发症之一。 重组人促红细胞生成素主要用于贫血的治疗，广泛应用于慢性肾功能衰竭引起的贫血、癌症及骨髓衰竭导致的贫血、失血后贫血等。 在过去的五六年里，免疫疗法是癌症研究最炙手可热的领域之一，它不仅从根本上改变了很多患者治疗疾病的方法，还在今后的癌症研究扮演更为广泛的角色奠定了基础。
细胞治疗技术是生物医药产业的新兴技术，被各国列为重点支持领域。 美国、欧盟、日本、韩国等国家和地区的药物监督管理部门相继出台了一系列法案，大力支持细胞治疗技术向临床应用的加速转化，以早日惠及患者。 美国和欧盟主要根据药物监督思路进行管理，并依据细胞产品的风险分类设定其未来的上市通道。 同时，美国专门出台了再生医学先进疗法通道（Regeneratrive 细胞免疫的治疗方法 Medicine Advanced Therapy Destination），加速干细胞治疗产品等的上市。 目前，日本采用的是“双轨制”监督管理策略，低风险的诊疗技术由厚生劳动省批准，中风险或高风险的项目则由日本药品监督管理局按照药品监督管理方案进行审批。 CD5是一种在常规T细胞和一些B细胞表面表达的跨膜糖蛋白，最近被确认为小鼠和人类树突状细胞亚群的标志物。
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后者虽然大幅提高了审批效率，但也带来了医疗欺诈、不公平竞争等弊端。 因为同样要让细胞产品进入临床，药企和医院所耗费的成本与收益不相匹配。 （2）EMA 批准的 2 种自体造血干细胞基因疗法，Strimvelis 用于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治疗输血依赖性地中海贫血症。
尽管如此，这些成员的全部潜力被释放只是时间问题，无论是单独还是与其他TNFRSF成员联合使用。 很明显毫无疑问，在下一代CAR-T细胞中，TNFRSF成员将继续发挥核心、多样和重要的作用。 在CAR-T细胞中添加的各种TNFRSF成员的共刺激域中，不同的TNFRSF成员之间具有明显优势和劣势。 显然，通过选择和/或组合不同的共刺激域，可以极大地影响和驱动CAR-T细胞的效果。
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手术，放疗和化疗是癌症治疗的三大基石，可迅速清除大量的肿瘤细胞，但实际上任何一种单一疗法都无法彻底清除体内癌细胞，而且往往伴随着对人体的危害和痛苦。 它在我们的免疫系统中承担着一类特殊的工作，即吞噬那些对我们有害的病原体、肿瘤细胞等，并将它们的特殊特征（产生的特异性蛋白）转达给T淋巴细胞。 T淋巴细胞的杀伤能力更强，并且在接收到DC传达的信息后，可以特异高效的识别并消灭这些病原，癌细胞。 2010年，美国FDA批准了“以DC细胞为主要效应细胞的自体细胞免疫疗法”上市。 目前来看，细胞免疫疗法的价格普遍较高，这也将大部分患者挡在门外。
- 总体来说，这些是当下反应ICB疗效、耐药性及毒副作用的标志性特征，建立在这些特征上为患者寻求临床获益是非常有必要的。
- 此外，这些微生物可能具有肿瘤类型特异性，因而可能会赋予肿瘤各种独特的功能 （Nejman et al.，2020）。
- 中科院深圳先进院蔡林涛研究员、潘宏副研究员、马腾研究员和徐天添研究员为该论文的通讯作者，唐晓帆博士、杨烨博士、郑明彬教授以及尹婷副教授为论文的共同第一作者。
- ICB治疗前肿瘤边缘和肿瘤内CD8+T细胞的存在与更强的治疗响应相关（Tumeh et al.，2014）。
- 在一项临床试验中，Hodi博士将一种特异的人类疱疹病毒（human herpes virus）直接注入21位晚期黑色素瘤患者体内。
- 最近的两项研究均证实微生物广泛存在于泛癌种中，包括与呼吸消化道及其共生生物没有根本联系的肿瘤 （Nejmanet al., 2020; Poore et al., 2020）。
以新抗原为靶点的免疫治疗有可能在不久的将来成为癌症患者治疗的现实选择。 Hontscha等对11项关于自体CIK过继细胞免疫治疗的临床研究进行了Meta分析，结果显示自体CIK细胞治疗可明显提高患者T细胞免疫功能、改善患者生活质量、延长疾病无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），具有良好的疗效。 一项CIK细胞作为辅助免疫疗法治疗肝癌观察其有效性的Meta分析显示，CIK细胞治疗组患者存活率显著高于对照组；在非随机对照试验中接受CIK细胞治疗的患者PFS较高。 Xu等在一项单中心、开放、Ⅲ期随机对照试验中发现，接受4个周期的CIK治疗后可安全有效地延长术后肝癌患者的中位复发时间。 编者按：目前，PD-1或PD-L1抗体是肿瘤治疗中最常用的免疫检查点抑制剂（ICIs），可恢复CD8T细胞的免疫功能，有效激活抗肿瘤免疫应答，从而达到杀灭肿瘤的作用，但存在耐药的问题。
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同样，APCeden 被印度 FDA 于 2017 年批准用于治疗前列腺癌等肿瘤。 有研究者分析了截止 2020 年8月的28种获批上市的细胞治疗产品（截止目前，更新到 32 种）和 1705 种当前活跃的细胞治疗临床试验。 此外，TCGA数据库分析确定了血液中独特的微生物特征，其可用于区分健康者和癌症患者（Poore et al., 2020）。 这些发现带来了新的机遇，表明循环微生物群可作为肿瘤微创生物标志物。 将“组学”技术纵向应用于大量患病个体中，将是理解环境暴露对健康影响的关键。 细胞免疫的治疗方法 然而，这类努力的成功需要从医学到环境科学等领域专家的跨学科合作。
研究得到了国家自然科学基金及北京大学医学交叉研究种子基金的支持。 绿茶中的抗氧化剂不仅是非常好的“身体清洁剂”，更是提高机体免疫力的重要因素。 细胞免疫的治疗方法 北京大学基础医学院免疫学系副主任王月丹告诉《生命时报》记者，从医学基本含义上讲，免疫力是指身体具有的识别抗原性物质（如病原体、毒素），并将这些物质清除出机体的能力。
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所有治疗irAEs成功的案例均依赖于对病理学的早期认知及多学科专家团队共同探讨的积极有效的治疗方案（Haanen et al., 2018; Puzanov et al., 2017; Thompson, 2018）。 肿瘤微环境中高的血管生成率以及由此产生的异常血管系统和肿瘤内的高间质压力（Folkman，1971）可损害免疫细胞的浸润和检查点抑制剂的渗透（Fukumura et al., 2018）。 此外，内皮细胞可以表达PD-L1，从而进一步削弱肿瘤微环境中T细胞的功能（Eppihimer et al., 2002）。
细胞免疫的治疗方法: 肿瘤免疫细胞治疗最新研究进展
因此，CD28和OX40联合刺激可能适用于靶向免疫抑制TME的CAR-T细胞。 这些都是行之有效的治疗的方案，也是现在一线最常使用的方法，他们的效果无一例外都是直接针对癌细胞肿瘤，将癌细胞进行外力介入，人工清除。 但近些年一种剑走偏锋的新型疗法走入了大众的视野，其和传统疗法理念大相径庭，但是却意外地产生了不错的效果，成功从实验室中走到了临床的治疗上，并且帮助了不少的癌症患者获得新生，这就是今天我们要说的免疫疗法。 值得振奋的是，东京大学医科学研究所研发出第四代先端树突状细胞治疗，采用国际前沿的ＷＴ1抗原肽专利技术，可适用大部分实体肿瘤和白血病的治疗。 这项树突细胞治疗技术目前正在日本进行医保谈判，一旦进入医保，将正式在日本各大医院进行临床应用。 虽然自身免疫性疾病的遗传决定因素众多 （Hoefsmit et al., 2019），但对irAEs的遗传易感性定义仍不太明确。
细胞免疫的治疗方法: 3 治疗方法
与此一致，NK细胞已被证明通过分泌CCL5和XCL1趋化因子增加cDC1肿瘤浸润（Bottcher et al., 2018），并建议通过靶向这些趋化因子通路作为改善对ICB应答的潜在策略。 多项研究已表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）激活突变与肿瘤细胞PD-L1表达水平升高相关，进而在胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中导致免疫逃逸（Crane et al.，2009）。 由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。 PTEN缺失降低了肿瘤中CD8+T细胞的数量和细胞毒性，也促进了对T细胞诱导的肿瘤凋亡的抵抗（Peng et al., 2016）。 DNA错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等遗传缺陷易使肿瘤细胞积累体细胞突变，并与TMB增加（Lengauer et al., 1998）及对ICB敏感性上升有关（Le et al., 2017）。
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每一个共刺激TNFRSF成员在不同类型的细胞和免疫反应的不同阶段都有不同的表达谱和独特的功能影响。 细胞免疫的治疗方法 利用TNFRSF介导的信号传导进行肿瘤免疫治疗已成为一个重要的领域。 毕业于复旦大学病原生物学系，博士期间主要研究RNA病毒的天然免疫识别机制。 2017年加入药明康德，在抗病毒药物研发、细胞免疫评价和免疫学分析等方面有丰富的经验。 杜博士领导的团队支持了多个临床项目的样品分析，实现了多种免疫分析方法在基因和细胞治疗药物及疫苗临床研究的应用。