某些病人，由于前期化疗，或者疾病很严重，体内T细胞数量和质量都无法满足CAR-T疗法所需要的T细胞。 另外，脑内肿瘤负荷大的病人，考虑到致命的不良反应，也是不能马上用CAR-T疗法。 根据MD安德森癌症中心I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐带血来源的新型CAR-NK细胞疗法，在大多数复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者中显现出临床疗效，而且未观察到重大毒性反应。 在参与该研究的11位患者中，有8位（73％）对治疗有反应，其中7位完全缓解，这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。 细胞免疫治疗的原理 采用自体NK细胞或异体NK细胞无严重副作用，且无需对患者进行免疫匹配，临床应用较为方便。
在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。 这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。 细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）在20世纪80年代末首次被描述，在使用抗CD3单克隆抗体治疗移植物排斥反应后，产生全身炎症反应。
细胞免疫治疗的原理: 发现肺部结节3年余。 患者于2019年10月2日行胸部CT发现双侧肺部结节，最大约… 我还有CT的影像要传，我的电脑比较慢。我主要是想让周医生看一下他这个情况，需要怎么治疗，怎么样治疗能…
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目前来看，CAR-T疗法发生不良反应是不可避免的，CAR-T疗法还没有完全精准到只针对肿瘤细胞，而对正常人体细胞不起效应。 因为NK细胞不导致GVHD(移植物抗宿主病),所以它可以不经匹配地从供体供应到接受者。 这意味着能够从一个供体准备出多种剂量的”现货型”或”即用型”CARNK细胞，用于治疗多种病人，大大缩短了疗程。 而“即用型”CAR-NK疗法与个体化定制CAR-T细胞治疗相比，价格可能更低，让更多的患者能得到先进的细胞治疗技术长期生存乃至治愈。 与T细胞相比，NK细胞可非特异性直接杀伤变异细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原识别，也不需要抗体参与，且无MHC限制，起效更快速。 而该实验中的CAR-NK细胞疗法则与传统的NK细胞疗法有些许不同，该实验研究中的CYTO NK-203 是一种现成的同种异体 CAR NK 细胞疗法，源自脐带血，并具有提高 NK 细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。
细胞免疫治疗的原理: 免疫细胞治疗技术，为肿瘤患者带来希望之光
Pimicotinib是和誉医药开发的一款选择性CSF-1R抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、慢性移植物抗宿主病（2期）和实体瘤（1期）等。 Pimicotinib在治疗晚期腱鞘巨细胞瘤临床Ib期试验中初步ORR达到68.0%，展现出显著的抗肿瘤疗效，并具有良好的安全性。 直接脑部注射CAR-T细胞治愈胶质瘤 一位患有致命脑癌并已经发生脊椎扩散的癌症病人竟然在接受了免疫疗法之后痊愈。 故事的主角，50岁的脑癌患者Richard Grady所接受的免疫治疗技术目前已经帮助一些诸如白血病的血癌患者脱离生命危险。 今年8月，诺华制药“活的药物”CAR-T细胞疗法CTL-019获美国FDA批准，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病，在全球范围内吸引了包括学者、医生、患者、投资人的大量关注，被认为是肿瘤治疗史的一个“里程碑式”的事件。 CAR-T细胞治疗过程中全血细胞减少非常常见，对于本身存在感染的患者，治疗过程中，极有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暂时不宜回输CAR-T细胞，应该待感染有效控制后再用。
PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。 PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。 华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。 因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。 免疫系统调节剂包括随后发展的细胞因子治疗（IL-2、INF）、合成的分子、免疫佐剂（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。 最近有学者应用疟疾来治疗肿瘤，其实也是利用了疟原虫激活的炎症反应、非特异性免疫作用。
细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫原理机制
ScFv的设计也有一定的缺陷，人工嵌合的scFv容易形成寡聚体，导致T细胞的耗竭。 CAR-T技术逐渐发展，临床结果表明CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。 但随着研究的深入和应用的不断增多，CAR-T治疗产生的不良反应逐渐被认识和关注。
我们用大量的靶向疗法、放疗、化疗去杀死细胞，并取得了一些效果。 直到近10年前左右，我们开始考虑利用自身的免疫系统，毕竟癌细胞并不是长在真空里的。 2017年度和2018年度的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，CAR-T疗法持续成为关注的热点，而且都有最新的细胞治疗数据发布。 2019年度的ASCO年会上，也提到了CAR-T、TCR-T、CTL、TIL和DC等细胞治疗的最新进展。
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这篇文章的经验能决定干细胞药物的成败，请看下文详细分析解读。 据美国研究报道，发生乳腺癌的青年患者其后代发生乳腺癌的概率非常高，此称为乳腺癌综合征。 由遗传基因所致的乳腺癌患者，发病年龄越小，遗传倾向越大，遗传性乳腺癌的发病特点为：双侧发病、起病年龄小、本人绝经钱发病其亲属以为绝经前发病。 器官移植在同卵双胞胎之间进行较易成功，这是因为两者的基因组是一样的，细胞表面的MHC分子也是一样的，2个个体都不排斥对方的器官。 记忆细胞不直接执行效应功能，留待再次遇到相同抗原刺激时，它将更迅速、更强烈地增殖分化为效应细胞，有少数记忆细胞再次分裂为记忆细胞，持久地执行特异性免疫功能。
- 这类癌症所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分恶性淋巴瘤等血液肿瘤。
- 作为拥有首个获批CAR-T疗法的企业，诺华的CAR-T细胞疗法每疗程定价47.5万美元。
- 细胞免疫疗法，也称为过继细胞疗法，也是免疫治疗的一种，细胞免疫治疗是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，或增加靶向性杀伤功能，然后再回输到患者体内， 从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。
将生物治疗结合传统治疗在改善晚期肿瘤患者的生活质量、延长生存期方面取得的显著效果，让很多晚期肿瘤患者看到了希望。 综上所述，乳腺癌的发病原理目前主要有年龄、遗传因素、基因突变、机体免疫力下降、神经功能影响等，其药物治疗有内分泌治疗、化学药物治疗及中医治疗。 激素、放射线照射、药物（6-巯基嘌呤）等可以抑制受体的免疫功能，增加移植手术的成功率。 虽然环孢素（cyclosporin)选择性抑制T细胞的功能，但也会影响免疫系统的其他功能。
细胞免疫治疗的原理: 免疫组化在肿瘤的诊断中的意义 – 好大夫在线
因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。 正常的T细胞在行使杀伤作用前需要跟靶细胞结合，并在结合区形成免疫突触。 同样的，CAR-T细胞也会和靶向形成类似的免疫突触，但是在结构上和T细胞的突触略有不同，因此引发的信号强度及时间也略有不同（见下图）。 巨噬细胞具有抗原特异性吞噬和促炎极化作用，能交叉递呈抗原并激活T细胞。
另外，该产品针对EBV阳性淋巴瘤的临床试验申请已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。 癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。 人类一直都很擅长总结和发现，早在18世纪的时候，就出现了很多关于感染后肿瘤痊愈的文献记载，人们开始总结这种现象，虽然不知道其中的原理是什么，但是人们开始尝试在肿瘤的病灶诱发感染，想要达到肿瘤痊愈的目的。 随着新版药品管理法的发布，中国药品政策改革会持续深化并走向深水区。
细胞免疫治疗的原理: 肿瘤生物学
同时对于治疗过程中出现全血细胞减少的病人，必要的抗生素治疗可以有效阻止感染的发生。 细胞免疫治疗的原理 对于CAR-T治疗后长期随访的病人，B细胞及免疫球蛋白数量的减少也非常常见，建议每月一次的免疫球蛋白检测及丙球的输注，可以有效避免因低球蛋白血症导致的凶险感染。 无论国内还是国外，CAR-T疗法安全问题一直是大家关注的焦点。
目前，全球CAR-T疗法研发热度一直在持续，据不完全统计，截至2019年5月，全球CAR-T治疗临床试验登记项目507项，主要分布在中国和美国，分别占试验总数的44.2%和36.7%。 国内研发进度较快的有南京传奇、药明巨诺/明聚生物、恒润达生、复星凯特、银河生物、因诺免疫等数家企业。 Spacer结构域是一段小的多肽序列，其作用是把scFv结构域和T细胞隔开。 Spacer序列的长短由抗原结合位点到T细胞表面的距离来决定的，距离近的抗原表位需要长的Spacer，距离远的抗原表位需要短的Spacer。 （1）阻断免疫抑制检查点，阻止T细胞耗竭，可修饰CAR-T细胞上的PD-1分子，在细胞表面表达PD-1的显性负性受体或采用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除T细胞上PD-1的基因。 这类癌症所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分恶性淋巴瘤等血液肿瘤。
细胞免疫治疗的原理: CAR-T 细胞疗法
PD-1单抗解除了PD-1通路对致癌性TCR通路的抑制作用，促进了肿瘤性T细胞的增殖和活化，从而导致CTCL的超进展。 细胞免疫治疗的原理 TCR和CAR的对比数据为了克服第一代CAR-T在临床应用的缺点，研究人员在第一代CAR-T胞内信号序列的基础上串联了共刺激分子序列，形成了第二代CAR-T的设计逻辑。 由于CD28家族和TNFR家族来源的信号通路序列的作用机制不同，最终设计的CAR-T 产品可能有不同的作用机制。 CD28共刺激分子会诱导出一个生命周期短的、有较高的细胞杀伤活性和大量IL-2分泌的T细胞类型。
研究得到了国家自然科学基金及北京大学医学交叉研究种子基金的支持。 免疫治疗并不是所有人都能够产生效果，有些人使用免疫治疗效果显著甚至能够治愈癌症，但也有些人使用之后，一点效果都没有。 现在专家们还没有搞清楚，为什么免疫治疗只对部分人群产生效果，这也是为什么免疫治疗是二线治疗癌症方式的原因之一。
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在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常少，占比不足十万分之一。 细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗（adoptive T cell transfer, ACT），是试图通过外界修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。 目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗，而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。 早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。
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在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。 细胞免疫治疗的原理 此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。 价格太贵无疑是细胞疗法推广的最大障碍，传统药物可以大规模批量生产，细胞治疗需要取材于患者自身，另外活细胞需要特殊的工艺流程来进行商业化规模生产,运输,储存,以及病人使用。
细胞免疫治疗的原理: 一文读懂 CAR-T 疗法及其最新进展！《Nature》最新综述
然而，肿瘤免疫编辑的过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下降，破坏抗原加工过程，降低肽段免疫原性。 这样长期形成的免疫逃逸机制，能使肿瘤细胞成功躲避T淋巴细胞攻击，肿瘤快速增殖。 此外，人体内肿瘤特异性T淋巴细胞数量较少，并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原，使得靶向这些抗原的T淋巴细胞通过免疫耐受机制被中和或移除，数量进一步减少。
细胞免疫治疗技术带动了一系列相关产业的发展，包括药物开发，细胞存储，免疫功能检测等。 因此，抑制“免疫检查点”的药物应运而生，它们可以避免T细胞被肿瘤细胞欺骗变成“哑炮”，也是现今被广泛应用的一类抗肿瘤药物。 缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。 在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。 CGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。
细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫
这些政策变化的最大特点就是鼓励创新，以临床价值来判断药品价值。 我们相信，随着中国药品研发政策的日益规范与合理，中国创新药领域的研发高潮会持续推高，不断奉献让患者受益的新产品。 另外，对于TCR-T疗法，国内外已有数家企业布局研发，国内的领先企业包括香雪制药（香雪精准）、恒瑞源正、优瑞科生物、药明巨诺、深圳因诺免疫、深圳宾德生物、可瑞生物等。 跨膜结构域是用于连接CAR的胞内结构和细胞外结构，目前对于此结构的研究相对较少。 在设计上一般采用CD4/CD8a/CD28的跨膜区，大约由20个非极性的疏水氨基酸构成，通常会形成α螺旋的二级结构。
它在我们的免疫系统中承担着一类特殊的工作，即吞噬那些对我们有害的病原体、肿瘤细胞等，并将它们的特殊特征（产生的特异性蛋白）转达给T淋巴细胞。 T淋巴细胞的杀伤能力更强，并且在接收到DC传达的信息后，可以特异高效的识别并消灭这些病原，癌细胞。 此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。 人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。 图片来源：UT Southern Medical CenterT细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后迁移到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。 不同代别的CAR-T设计示意图除了上述的第一、第二和第三代CAR-T外，目前延伸出了第四代CAR-T。
细胞免疫治疗的原理: 不同级别CRS细胞因子异同
癌症的治疗，在很多人的眼中也无非是手术，放疗，化疗，三种治疗方式。 拿森林火灾比喻的话，为了防止火势蔓延，人们通常都会砍去火源周围的树木形成“隔离带”，没有可燃物的支持，火势就会慢慢的减弱直到熄灭。 群体免疫中，那些对疾病产生了免疫力的个体就起到“隔离带”的作用，他们阻止了病原体在人群中的传播，从而保护了那些缺乏免疫的人们。
皮下脂肪也是干细胞采集中，最简便的方式之一，且对患者几乎没有伤害。 然后将收集的液体骨髓加工，冷冻并储存（如果是自体的），将供体的干细胞保存在库中或用于移植治疗。 CAR-T为白血病及其他癌症患者带来的希望和挑战 编者按： 2017年9月13日，《新英格兰医学杂志》在线发表 “悲剧、坚持和机遇——CAR-T疗法的故事”。 FDA对CAR-T19的批准意味着人类攻克癌症征程中拉开的新的一幕。 ），Juno宣布FDA已经批准其再次启动旗下抗癌药JCAR015的II期临床实验。 如果在不久的未来，肿瘤能够轻易地以CAR-T疗法顺利治愈，那么或许真的就可以不再谈癌色变了。
，CAR-T细胞治疗中也表现出了潜在的毒性和耐药性问题，由此加速了寻找肿瘤新靶点、研究信号机制和开发新技术的步伐。 在CAR分子设计、转导方法和选择最佳细胞类型方面的创新可能会带来新的突破，改变未来肿瘤的治疗方式，细胞治疗未来可期。 Treg细胞能够分泌免疫抑制分子TGFβ, IL -10, IL-35，可用于治疗自身免疫性疾病和器官移植的排斥反应，也可防止T细胞过度激活。 免疫治疗是近年来发展的治疗恶性肿瘤的新方法，通过调动机体自身免疫系统，激活 T 细胞，杀灭肿瘤细胞，已逐步发展成为继手术、化疗、放疗后的第四种肿瘤治疗模式。
细胞免疫治疗的原理: 乳腺癌的药物治疗
生物标记物也可用于预测或监视肿瘤复发，目前在乳腺癌领域已经有较成熟的应用，可用于预测乳腺癌10年内的复发风险。 细胞免疫治疗的原理 预防高危人群：个人或者家族的自身免疫疾病史；肿瘤弥漫性浸润，如癌性淋巴管炎，肿瘤浸润合并周围炎症；机会性感染，慢性感染等，已引起T细胞耗竭和凋亡；某些药物如抗心律失常药、降压药、抗生素、抗痉挛药、或抗精神病药等本身就与自身免疫疾病有关。 一项针对弥漫性TGCT患者的临床研究显示，emactuzumab治疗的总体缓解率为71%（45/63），疾病控制率为98%（62/63）。