体液免疫治疗聚焦于基于单抗的新型抗体药，重点在Fc功能区的改造与转化应用，如抗体结合基因或核酸治疗等技术。 美国国立卫生研究院外科分院在20世纪90年代首次展示了TIL治疗黑色素瘤患者的良好临床效果，随后在世界不同地点进行的多项临床试验证实了这些结果。 随着过继细胞疗法与TIL联合应用范围的扩大，TIL生产的优化（包括T细胞亚群的选择）、临床方案的调整（包括淋巴清除准备方案和IL-2的作用）显得尤为重要。 在连续的几个黑色素瘤临床试验中，TIL治疗的一致ORR高达72%，其中10%～20%的治疗患者达到CR，40%的患者获得持久的临床反应。 这些持久的反应主要见于在早期达到CR的患者，而且出现反应的机会似乎不受先前系统治疗进展的影响。
这类装有“导航”的T细胞被称为“CAR-T”细胞，已在某些血液肿瘤的治疗领域发挥了很好的效果，但实体肿瘤领域还有很长的路要走。 ④ 第四代CAR-T在第三代CAR的基础上增加了IL-12、IL-15等细胞因子，以强化正向调节T细胞的增殖、杀伤、存活能力。 2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。 外泌体PD-L1和CD28的结合（AUC为0.85）也被证实具有较高的预测价值 （Zhang et al., 2020）。 进一步的纵向研究需要在更大的队列中开展，以验证外泌体PD-L1在ICB治疗中的预测和预后价值。 但是很多机构都是二手的，从有资质的细胞培养机构买服务，在自己诊所抽血，然后把血样快递给有制备资质的机构进行培养，随后定期运输到诊所进行治疗，这样价格就会高出很多，而且会降低细胞的品质，一瓶细胞打进去，有多少细胞？
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截至目前，在2020年10家登陆港股的未盈利医药企业，仅有药明巨诺在上市首日破发(图表8)。
- 在关于HER2靶向CAR-T治疗转移性结直肠癌的临床试验中，患者发生急性肺水肿并死于呼吸衰竭，与HER2在正常肺组织细胞上低表达相关。
- 在一项概念验证研究中，在治疗前对每位患者进行一阶和二阶胸部计算机断层扫描分析，鉴定到了1860个放射特征谱，发现后来患肺炎的患者的偏差和角方差平方和（离散度测量）较高 （Colen et al., 2018）。
- 免疫细胞治疗在多种肿瘤的治疗上可以达到两个目的，一是普遍改善肿瘤患者免疫状态，这是机体战胜肿瘤的基本保障；另一是特异或非特异地杀伤肿瘤细胞。
- 近些年癌症的免疫疗法名声大噪，已经从原本人们不敢相信只存在于实验室中的研究项目，成功挤进了现代癌症治疗的二线队列，并且也有着一路高歌猛进的势头。
- 吞噬性髓样细胞中适应性免疫应答特征评分与促肿瘤炎症基因特征谱评分比偏低是尿路上皮癌对PD-L1抑制剂耐药的另一个因素（Wang et al.，2021）。
虽然细胞免疫疗法在全球掀起了研发热潮，并且得到了大量资本的青睐，但是目前已经上市的CAR-T疗法产品的销售额却差强人意。 2017年上市的Kymriah和Yescarta在2019年的全球销售额分别为2.78亿美元和4.56亿美元，低于业界预期，与重磅炸弹级别产品尚有不小的差距(上文图表4)。 除了以上3款产品，还有多款细胞免疫疗法项目处于研发后期，即将上市。 随着更多细胞免疫疗法产品的上市，很可能将极大地改变多种肿瘤的治疗标准(图表5)。
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目前，斯坦福医学院的Majzner教授团队已经研发了全新一代针对实体肿瘤的CAR-T疗法，这种特殊的CAR T细胞疗法之所以被誉为最有希望的疗法之一，是因为它靶向一种在很多实体肿瘤中高水平存在的抗原–B7-H3，包括一些儿童癌症。 美国学者Oldham在1984年提出了生物反应调节（BRM）理论，并将细胞免疫治疗技术列为手术，化疗，放疗之外的第四种肿瘤治疗模式。 CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，是一种比较新式的肿瘤免疫疗法。 它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的T细胞注射回病人身体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。 肺部有巨大的肺泡表面积、肺泡细胞膜较薄、丰富的毛细血管网、狭小的气血通路、低酶活性、肺深处较慢的清除效率等生理解剖特点、与其他给药途径相比、雾化吸入给药具有药物用量小、吸收表面积大、起效迅速、避免肝首过效应、全身副作用小、使用方便等优点。 但是她并没有放弃治疗，在她被告知仅剩寿命2-3年的时间里，她经历了无数次化疗和激素疗法，但这些疗法都以失败告终，反而让她长出了“一堆”肿瘤，经检测后，她体内的癌细胞已经扩散至各个部位，甚至连肝脏都长了网球那么大的肿瘤。
为了充分激活NK细胞，当前正在设计和研发的NKCE往往采用三特异性/四特异性设计，不仅能同时结合多个抗原，还要靶向NK细胞表面的多种激活性受体，这些NKCE向临床的转化也值得期待。 目前NK细胞的来源包括外周血单个核细胞（PBMCs）、造血干/祖细胞（HSPCs）、诱导性多能干细胞（iPSCs）、脐带血和永生细胞系等，不同来源各有其优劣性，其中基于脐带血和iPSCs的疗法开发进度相对最快。 回看中国，与美国和全球不同，肺癌仍然排在我国恶性肿瘤发病率的首位。 据统计，中国每年新发肺癌患者占全球的三分之一，2015年新发肺癌病例78.7万，死亡病例数63.1万。 虽然细胞免疫疗法存在诸多问题，但是不应忽视其突出的疗效，以及临床治愈的潜力。
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传统上，TIL治疗的疗效主要归因于CD8+T细胞；然而，新的研究表明，在TIL制剂中也可以识别出肿瘤反应性CD4+T细胞。 许多获得长期完全缓解的患者更多的是接受了以CD4+T细胞为主的TIL产品的治疗。 在肿瘤放疗和化疗间歇期间进行免疫细胞治疗，具有协同抗肿瘤效应，同时有助于患者更能耐受放疗和化疗的毒副反应，并增强抗御肿瘤的能力，提高恶性肿瘤综合治疗效果。
- 黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，这些肿瘤通常由于环境的因素导致DNA损伤使得突变数量增加，从而对ICB表现出更强的应答（Yarchoan et al., 2017）。
- 这项回顾性研究包括340名患者中的194名进行了合适的CT扫描。
- 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。
- 这是广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授在日前举办的健康传播跨界专家汇-医药创新前沿媒体沙龙上分享的一段内容。
- TCR通路相关分子的遗传学改变是CTCL肿瘤细胞的显著特征；19%-39.4%CTCL患者的肿瘤性T细胞同样表达PD-1。
例如，肿瘤细胞自身的遗传特征、肿瘤内部的侵润淋巴细胞的分布特征、抗原递呈细胞的状态等等，均会对免疫治疗疗效、耐药性等产生影响。 因此，深入了解影响免疫检查点抑制剂临床疗效及毒副作用的相关因素以及内在机制是让免疫治疗更有效的必要前提。 一份关于骨髓浸润淋巴细胞过继免疫疗法治疗多发性骨髓瘤患者的报告显示，疾病负担显著减轻，无进展生存率增加，表明这一概念已扩展到血液系统恶性肿瘤。 TIL的数量和TIL表型，特别是CD8+细胞毒性T淋巴细胞的数量，可以预测许多肿瘤类型的无进展生存率和总生存率的增加，这些肿瘤包括黑色素瘤、头颈部鳞癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。 尽管TIL能够进入肿瘤组织并识别肿瘤特异性抗原，但由于高度的免疫抑制环境，它们的数量往往很少，无法控制肿瘤的生长。 各种细胞来源，包括外周血单个核细胞（PBMCs）、多能干细胞和NK细胞系，已经被用于产生NK细胞。
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其中免疫细胞治疗主要有：肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、DC-CIK细胞疗法、淋巴因子激活性杀伤细胞（LAK）疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法等。 树突状细胞 是主要的抗原提呈细胞，通过识别抗原呈递给淋巴细胞，是启动适应性免疫的关键细胞。 DC疗法是将患者自身的单个核细胞提取出来，在体外增殖、培养、诱导生成DC细胞，让DC细胞负载相应的肿瘤抗原后回输患者体内，诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答，激活人体内的天然抗肿瘤系统，杀灭肿瘤细胞。 临床试验显示，DC-CIK和肿瘤特异淋巴细胞过继性回输的方法可使部分患者的肿瘤得到缓解。 CIK是非主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）限制性的杀伤细胞，在血液系统肿瘤及肝癌、肺癌等实体肿瘤的治疗中有一定的疗效。
对于目前如日中天的免疫治疗和靶向治疗，很多患者很困惑，不知道该如何选择。 细胞免疫治疗在欧洲和美国按照药品来管理；在少数国家和地区实行双轨制管理；而我国目前还未确定这类治疗技术是按药品还是技术来管理，未来可能会实行分类管理的办法。 对我们免疫更能进行系统的检测，可以针对不同的患者，制定出个性化的治疗方案，避免无效治疗、减轻治疗的副作用。 进一步研究发现，狡诈的肿瘤细胞进化出了可以抑制我们免疫细胞的功能，当我们的免疫细胞接触到这些肿瘤细胞时，它的免疫功能就被抑制，失去了抗肿瘤的能力。 为了使T细胞能够更精准的识别肿瘤细胞，人们又想到了通过基因工程给T细胞装上可以识别肿瘤细胞的“导航”（一种可以识别“肿瘤细胞表面特异抗原”的受体蛋白）。 不过，这种疗法却是通过2016年“魏则西事件”走进大众的视野的。
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使用axatiliumab阻断CSF-1R可能会减少这些促炎巨噬细胞的数量，并在慢性移植物抗宿主病的治疗中发挥重要作用（详见下图2）。 2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家詹姆斯•艾利森和日本免疫学家本庶佑，以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。 他们的研究提供了一种治疗癌症的方法—通过刺激免疫系统原有的能力来对抗肿瘤细胞。 免疫治疗的产值在2017年已经达到了1070亿美元，到2025年预计会达到1800亿美元，这个产业在未来会有长远的发展。 NK细胞向肿瘤部位的移动，同样主要受到趋化因子及其受体的调控，而且不同肿瘤的趋化因子调控及影响因素都存在差异，因此可能需要外源性补充趋化因子，或采用放疗诱导趋化因子释放等方式，增强NK细胞对肿瘤的浸润。 细胞免疫疗法与传统药物的主要区别的一个方面是，应用场景必须是医院，而且医院需要做好充足的准备。
而癌症患者则是大量癌细胞，人体这些免疫细胞输出不够，没有办法抗衡。 免疫疗法则刺激这些免疫细胞，增强活力来对抗癌细胞，也能够产生一定的效果。 越来越多的证据表明肠道和肿瘤微生物群、压力和饮食在肿瘤免疫和ICB应答中发挥作用 （Helmink et al., 2020） ，由此为新兴辅助疗法奠定了基础。 更好地理解这些因素的潜在机制，以及发现和全面验证可采取的方法，是开发和成功应用这些新兴策略的先决条件。 一些临床试验评估了抗血管生成疗法与ICB联合治疗的益处，并已证明与ICB单独治疗相比，免疫抑制特征的患者肿瘤中免疫细胞浸润增加，预后得以改善（Hodi et al., 2014; McDermott 细胞免疫治疗 et 细胞免疫治疗 al., 2018）。 迄今为止，FDA已批准贝伐单抗（抗血管生成药物）联合阿替利珠单抗（PD-L1抗体）治疗未接受系统治疗的不可切除或转移性肝癌患者（Finn et al., 2020）。
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在发育的关键点（如幼儿期）的暴露可能特别重要，并且关键点可能远离研究点或影响点 （Wild, 2012; Zhang et al., 2019）。 由于目前日本能做细胞治疗的诊所机构越来越多，我们在厚生劳动省的官网上随便一查，就有几百家，分布日本全国。 章女士：国内医院不给做了，石家庄和北京的很多家医院我都问过了，不过有个别生物公司可以以耗材的名义做，但那不是医院，安全性还是不好说的。 我们家人中也有学医的，他们建议我手术后去国外，日本比较近，价格还便宜些，美国就更贵了。 仅供读者参考，并请自行核实相关内容，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。
细胞免疫疗法，或者说免疫细胞疗法，其基本过程为采集人体免疫细胞，体外激活以增强靶向杀伤能力，扩增后回输人体，通过调动人体免疫系统杀伤血液和组织中的癌细胞、病原体和突变细胞等(图表2)。 目前，CIK细胞的培养条件已经得到了广泛的改善，特别是应用IL-15代替IL-2或与IL-2一起应用的研究显示，CD56+CIK细胞可以在更短的时间内产生；与单独使用IL-2扩增的细胞相比，表现出更强的细胞毒活性。 截至2020年上半年，Clinicaltrial.gov显示，TIL细胞的临床研究共93项。 细胞免疫治疗 主要招募宫颈癌、转移黑色素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、胆管癌等实体瘤患者。
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各种在CAR-T疗法身上尝试的新技术，应该也可以无缝衔接到NK细胞这边来。 当然，基于CAR技术的细胞疗法也暴露出了一些问题，因此也有研究在尝试为NK细胞加装T细胞受体（TCR）。 CAR-T疗法的成功，也带动起了整个细胞免疫疗法领域的发展，进入科学家和医生们视野的也不再只有T细胞。 把其它类型的免疫细胞“武装起来”，同样可以作为抗击癌症的有力武器。 在恶性肿瘤风云榜上，肺癌一直是全球发病率最高的癌症，号称“癌老大”。 细胞免疫治疗 DC-CIK是指将两者在体外共同培养，既促进DC成熟，又加强了CIK细胞杀瘤作用。
此外，我们也开始了解急性暴露和累积性暴露（即暴露组） 对患者生理和治疗反应的影响（包括内在和外在）。 总体来说，这些是当下反应ICB疗效、耐药性及毒副作用的标志性特征，建立在这些特征上为患者寻求临床获益是非常有必要的。 我们期待更多好的临床数据，也希望国家能够早日出台完善的细胞免疫治疗的监管政策，让这一辅助治疗技术能够早日进入临床造福患者。 检查点抑制剂免疫治疗的患者选择目前由程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达指导，该表达来自肿瘤组织样本的免疫组化（IHC）染色。
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③ 第三代CAR-T在第二代的基础上再增加一个共刺激域，改造的T细胞具有更好的效应功能和体内存活时间。 但目前研究者多选用二代CAR-T而非三代，原因可能是过多的刺激分子协同作用和过多的嵌合物使生物体内免疫反应过于强烈。 据悉，这是CAR-T细胞与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗后报告的首个完全缓解病例。
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此外，在累及器官的病理学发现、其它临床发现、或与各自自身免疫现象相关的人口统计学因素中没有发现与自身免疫相关的irAEs的共同特征（June et al., 2017; Shah et al.，2020）。 此外，一些有明确自身免疫性疾病的患者可以从ICB治疗中获益而没有发生疾病恶化（Boland et al., 2020）。 已有研究表明，患者产生强力的全身性免疫反应是癌症免疫疗法成功的先决条件 （Chen and Mellman., 2017; Spitzer et al., 2017）。 通过预测患者呈现各种新生抗原的能力，计算机建模已被用于描述整体的肿瘤免疫“适应性”（quksza et al., 2017）。 例如，HLA位点的纯合性导致抗原呈递的多样性降低，其与接受ICB治疗的癌症患者较低的生存率相关 （Chowell et al., 2018）。