目前已经在美国FDA获批的CAR-T细胞药物有Kymriah（Tisagenlecleucel, CTL-019），用于治疗儿童和年轻成人（2~25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）。 癌症免疫治疗 以及Yescarta（AxicabtageneCiloleucel，KTE-C10），用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者。 到目前为止这种方法仅限于小规模临床试验，这些经过设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已产生一些显著疗效，并且正在尝试用于实体瘤。
TNF，肿瘤坏死因子; IFN，干扰素；Teffs，效应T细胞；Tregs，调节性T细胞。 肿瘤微环境包括一个复杂的代谢通路网络，不仅提供肿瘤细胞生存和生长所需的营养物质，而且还提供改变免疫浸润成分、免疫细胞分化和效应细胞功能的代谢产物。 通过对涵盖7种癌症的900个临床数据集分析表明，在不同癌症类型中，只有几种代谢物水平发生的改变相一致，并且能够产生抑制作用。 此外，研究表明，葡萄糖与乳酸的比例可能会改变Treg细胞对CTLA4抑制的敏感性，因此糖酵解抑制将导致TME中葡萄糖的利用增加，从而最大限度地减少Treg细胞的不稳定。
癌症免疫治疗: 免疫治疗｜肿瘤免疫治疗耐药：三种模式，四种表现，五种策略！
这些免疫细胞和肿瘤细胞之间的动态互作决定了肿瘤的免疫状态，并能促进或抑制肿瘤对ICB的应答。 肿瘤免疫特征可分为“冷”或“热”肿瘤，或更精准地分为“免疫炎症型”、“免疫豁免型”或“免疫沙漠型”肿瘤（Chen and 癌症免疫治疗 癌症免疫治疗 Mellman, 癌症免疫治疗 2017）。 免疫炎症型肿瘤的特点是含有大量的CD4+和CD8+T细胞并能浸润到肿瘤中，它们通常（但并非总是）与对ICB的良好应答相关。 免疫豁免型和免疫沙漠型肿瘤分别根据有T细胞出现但未浸润进肿瘤及无T细胞来定义，并且它们对ICB不应答（Chen and Mellman, 2017）。
2011年3月25日，美国FDA批准了第一个免疫检查点阻断药物——Ipilimumab（商品名：Yervoy），用于治疗晚期黑色素瘤，给药方式是静脉注射。 过去十年中，癌症治疗中最重要的成就无疑是引入靶向T细胞的免疫调节剂来阻断免疫检查点CTLA-4和PD-1或PD-L1。 2015年，90岁高龄的美国前总统卡特不幸䍜患黑色素瘤合并脑转移，在接受包括免疫治疗在内的综合治疗后，脑内肿瘤奇迹般地消失了。 在当时的背景下，这个事件的出现犹如黑暗中的一缕曙光,照亮了人们抗肿瘤的黑暗之路。
癌症免疫治疗: 研究数据格外亮眼！
几种使冷肿瘤变成热肿瘤的方法：溶瘤病毒或者化疗药物使肿瘤等免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原；DC疫苗等激活APC细胞等。 免疫正常化策略旨在解除被阻断的免疫应答，从而增加抗肿瘤应答；这与旨在总体激活免疫系统以改善抗肿瘤应答的增强剂形成对比。 为了说明这个概念，我们可以将免疫反应的过程想象成一条带有水流的大管道，其中正常的免疫反好比正常水流。 在这种情况下，“增强器”方法可以类比增加管道压力以克服水流不足，如果我们过度增加压力，则会导致管道破裂的相关风险。 相比之下，免疫正常化方法就好比通过旨在识别和解除阻塞以恢复正常流动而不会冒管道壁的风险（图2）。 总而言之，使用增强型癌症免疫疗法的常见经验是免疫系统的总体激活导致比客观肿瘤缓解率更高的免疫相关副作用——血液恶性肿瘤中的CAR-T疗法是例外。
PD-1可以使静止驻留阶段和增殖循环阶段的Tex恢复活力，而高表达PD-1的最终耗竭型T细胞的表观遗传修饰和特征是稳定的，很难改变，因此PD-L1/PD-1抑制剂不能使最终耗竭驻留的细胞功能恢复。 在有效的PD-1抑制剂治疗后，肿瘤特异性T细胞前体的增加有三个可能原因：1.耗竭CD8+T细胞的逆转；2.肿瘤免疫微环境中原有前体细胞的扩张；3.来自TIME外部的免疫系统（STIE）如外周血中的T细胞。 实体瘤是一种高度复杂的组织，它包含高度异质性的癌细胞和由免疫细胞、基质细胞、血管/淋巴管、神经末梢和细胞外基质组成的肿瘤微环境，其中包含各种信号分子，作为免疫调节微环境不断重塑局部免疫。 癌症免疫治疗 肿瘤免疫微环境是由免疫系统的不同细胞组组成的免疫系统及其在TME生态位中的相互作用，已被认为在癌症发生、癌症进展和治疗反应过程中发挥关键作用。 TIME可分为浸润性排斥(“冷肿瘤”)和浸润性炎症(“热肿瘤”)，“热肿瘤”表面有更多特异的分子标志物，可以被T细胞识别和攻击，从而触发抗肿瘤免疫反应。
癌症免疫治疗: 健康生活
近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中细胞免疫治疗如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。 除了上述提到的国内外临床研究外，CAR-NK细胞还对胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤的疗效颇佳，特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对多发性骨髓瘤疗效显著。 近两年来，除了上述T细胞疗法备受万众瞩目外，另外一种新的癌症细胞疗法——自然杀伤（NK）细胞疗法也逐渐受到关注。 研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。
- 近几年，癌症免疫疗法的好消息不断，目前已在多种肿瘤，如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个癌症免疫治疗药物已经获得美国食品与药品监督管理局 FDA 批准，应用于临床治疗。
- 在动物实验中，本庶佑和其他研究团队同样展示了PD-1阻断是一种很有前途的抗癌策略。
- 致癌基因信号通路和代谢通路及其相关的突变也已被证实在各种癌症类型中可驱动免疫原性反应（图2）。
- 总而言之，这项 Nature 研究证实生物钟对肿瘤生长有着重要影响，癌症免疫监视的昼夜节律不仅对控制肿瘤大小至关重要，而且还可以用于指导科学家和医生在正确的时间点对患者进行癌症免疫治疗，为癌症治疗指明了新的方向。
- 机制上，TYR03信号通路上调关键的铁死亡基因如SLC3A2的表达，从而抑制肿瘤性铁死亡。
- 虽然ICB在放疗后的巩固治疗阶段取得不错的疗效，但是ICB在手术后的辅助治疗阶段也获得成功。
另一种ACT组合策略是使用针对肿瘤细胞上两种不同抗原的CAR-T细胞。 ACT失败的一个机制是肿瘤细胞异质性，其中一些肿瘤细胞不表达靶分子。 将两种不同的分子靶向于同一肿瘤可以最大限度地杀伤肿瘤细胞并减少复发。 这可以通过单个CAR载体的串联构建来实现，或两种不同类型的CAR-T细胞的组合，每种细胞靶向不同的抗原。 CAR-T 細胞在治療急性 B 淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia , 簡稱 ALL）時效果非常顯著，對晚期患者有效率達百分之九十以上。 主要是 CAR 的專一性不夠，因為癌細胞與正常細胞只有些微差異，為數眾多且活力充沛的殺手 T 細胞，常會錯誤辨認、攻擊到正常細胞。
癌症免疫治疗: Ｑ：免疫治療的種類有哪些？ 免疫治療怎麼做？
此外，局部肿瘤环境和循环血液中的免疫细胞和免疫调节因子直接关系到免疫治疗的疗效，也是疾病进展的主要影响因素。 总之，如果确定了与HPD相关的特定分子，就可以开发减少PD-1抑制剂免疫治疗相关死亡的发生，以提高潜在反应性患者的存活率。 直接将各种生物和化学试剂直接注射到肿瘤中作为癌症治疗的方法，已有悠久的历史（Aznar等，2017，Marabelle等，2017）。 这些药物包括但不限于TLR，RIG-I样受体（RLR）激动剂，STING途径调节剂（Corrales等，2016，Li等，2017）和溶瘤病毒（Lawler等，2017 ）。
非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。 肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。 理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。 但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。 不过虽然免疫治疗起效较慢，但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分响应的患者，则会长期受益，一小部分患者甚至会长期存活，甚至被治愈。 例如，使用CTLA4 抑制剂的黑色素瘤患者，一旦活过3年，80% 都能活过10 年，甚至临床治愈！
癌症免疫治疗: 研究人员现在专注于“过继性”NK细胞疗法 – 从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。这已被证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。
艾利森和本庶佑展现出抑制免疫系统刹车的不同策略可运用于癌症治疗，两位获奖者的重大发现，是我们抗癌历史上的里程碑。 癌细胞会产生一些伪装，比如在表面会分泌一些糖蛋白或者黏多糖，躲过免疫系统的审查。 而且，不同癌细胞被识别出来的难易程度不同，最终造成一种选择效应——跟自然界物种的自然选择一样——导致癌细胞的不断进化，使得免疫系统更难识别。 其中免疫细胞疗法即是生物治疗，它是指利用病人血液或肿瘤组织中的免疫细胞，进行体外改造后回输至病人体内，来实现杀灭肿瘤细胞目的的治疗手段。 当认为R0切除和器官保留是可以实现的时，建议进行手术，但当放射学上肿瘤持续缩小时，通常会开具延长免疫治疗。 对于肿瘤已达到临床CR（cCR;定义为放射学和内镜检查结果无肿瘤）的患者，根据临床实践提供观察和等待方法，特别是对于那些否则会出现器官功能障碍或多脏切除术的患者。